跳到主要内容
下载
下载ePub

外耳道鳞癌中Ki-67和P16的表达与HPV相关

耳鼻咽喉头颈外科杂志开云体育国际体积51，文章号:40（2022）引用本文

摘要

背景

外耳道鳞状细胞癌(EACSCC)是一种罕见的肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的比例不超过0.2%。虽然有显著的研究证据表明高危人乳头瘤病毒(HPV)在头颈部恶性肿瘤中占相当大的比例，但其在EACSCC发病机制中的作用尚未确定。

方法

我们评估了在我科治疗的16例EACSCC患者。我们采用PCR检测HPV高危亚型。两名病理学家回顾了苏木精和伊红的组织病理学染色以及p16的免疫组织化学染色INK4a和Ki - 67。

结果

3例(18.75%)患者通过PCR检测HPV DNA, 8例(50%)阳性(+)患者通过p16检测INK4a疣状。此外，3例(37.5%)p16 HPV阳性INK4aPCR结果。此外，所有的p16INK4a-阳性标本诊断为中分化癌。

结论

Ki-67的表达与HPV状态有关。这是首例外耳道鳞状细胞癌中发现高危HPV的报道。然而,p16INK4a免疫染色是EACSCC诊断HPV的可疑方法。此外，HPV可能促进EACSCC的增殖率升高，通过Ki-67的表达说明。

图形抽象

简介

外耳道鳞状细胞癌(EACSCC)属罕见疾病，每年约100万人中有1至6例[1]，在所有头颈部恶性肿瘤中，该疾病的发病率不超过0.2% [2］．全球每年流行率约为每百万人1.3例[3.］．由于EACSCC的罕见性，目前还没有确定的以证据为中心的治疗方法[4］．在此基础上，探索EACSCC的分子特性以评估新的治疗靶点具有临床意义和生物学意义。

EACSCC在组织学上表现为进行性鳞状发育不良，源于暴露于太阳紫外线和长期慢性化脓性中耳炎的炎症刺激引发的聚集遗传和表观遗传改变[5］．此外，显著的研究证据表明，致癌性人乳头瘤病毒(HPV)基因型16和18在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中起着不可或缺的作用:感染高危型HPV与25%的头颈部癌症的发病有关[6］．然而，HPV在外耳道癌变中的作用尚无报道。与HPV -病例相比，HPV+肿瘤发病率的升高改善了HPV+患者的预后，并提高了生存率，这在HNSCC研究中经常发表[7，8］．考虑到这一点，EACSCC中高危HPV的诊断对于患者分层，避免不必要的过度治疗和致残的副作用是必要和有用的。

HPV感染通常通过p16检测到INK4a包含IHC(免疫组织化学)。作为一种周期蛋白依赖性激酶抑制因子，p16INK4a受hpv相关癌蛋白E7的影响[9，10］．有研究证据表明，逆向反馈机制，调节p16的水平INK4a在正常细胞中，通过表达HR-HPV E7的生长中的鳞状上皮细胞中pRb活性的降低而被破坏[11］．因此,p16INK4a在许多研究方法中被用作hpv连接的替代生物标记，因为该程序已得到完善并节省了时间[12，13］．然而，据报道p16INK4a用于检测HPV感染的染色通常不能提供准确的结果[14，15］．首先,p16INK4a在输卵管化生和萎缩细胞以及宫颈正常柱状细胞中也可见过表达，导致特异性差[16］．此外,p16INK4a过表达不仅发生在hpv引发的HNSCC中，估计5-10%的hpv阴性HNSCC中也有[13，17，18］．此外，p16的众多趋势INK4表达导致了对“p16”的不同解读INK4a积极“19，20.，21］．因此，这种情况限制了p16的利用INK4a用于诊断鼻咽癌中HPV感染。

Ki-67是一种核抗原，也是细胞增殖的生物学标志，除G0外，在细胞周期的所有阶段均有表达[22］．正常细胞中p16和Ki-67的表达互斥。最近，同时检测到p16INK4a而细胞中的Ki-67则暗示上皮细胞转化可能发展为癌症[23］．p16INK4a在细胞周期调节中具有两种截然相反的生物学作用。相反,p16INK4a表达可作为细胞衰老的关键调节因子[24］．相反，第16页INK4aHPV E7癌基因信号可触发表达[25］．因此，p16INK4a /Ki-67双染色有助于成功区分细胞周期阻滞与恶性转化的p16INK4a阳性细胞。

本研究工作的目的有两个:一是调查EACSCC中HPV的发病率;其次，探讨p16的临床表现INK4a/Ki-67作为检测EACSCC中hpv诱导转化细胞的标志物。

材料与方法

患者与标本

本研究共纳入16例EACSCC患者，平均年龄57岁，年龄1 ~ 76岁，男女比例为10:6。所有样本的组织病理学评估由两名委员会认证的病理学家确认和验证。本研究工作获得复旦大学眼科耳鼻喉科医院临床医学院机构伦理与审查委员会的批准。

免疫组织化学

对EACSCC 5 μm厚石蜡切片及邻近正常皮肤组织进行免疫组化分析。随后用二甲苯脱亲和，然后用96%乙醇复水化，用3%双氧水阻断内源性过氧化物的活性10分钟，并用PBS冲洗。抗原在柠檬酸缓冲液(ph6.0)中煮沸15分钟后暴露。之后，第一抗体，抗p16INK4aanti-Ki67在一夜之间被引入。用二抗(Biotinylated Goat Anti-Polyvalent, NeoMarker，美国)接种载玻片10分钟。免疫过氧化物酶标记;二氨基联苯胺(DAB, Zymed，美国)被用作显色剂，用于抗体的可视化对接。最后，我们用哈里斯苏木精染色切片，然后清理和裱片。

p16INK4a，核染色伴或不伴细胞质染色均视为阳性结果。肿瘤p16INK4a根据以下标准记录和分类表达趋势:(1)弥漫性(> 10%的肿瘤细胞含有p16INK4a表现克隆形成趋势的表达);(2)焦点(众多p16INK4a-阳性细胞不包含弥漫性p16标准INK4a表达式)。

Ki - 67的表达根据核染色阳性细胞的分布分为四组:0分，< 10%的细胞;得分1,10 - 29%的细胞;得分2,30 - 69%的细胞;评分3分，≥70%上皮细胞[26］．

人乳头瘤病毒DNA的检测与基因分型

使用TIANamp基因组DNA试剂盒(天根生物技术，北京，中国)从所有样本的新鲜冷冻组织中提取总基因组DNA。使用人乳头瘤病毒(HPV)基因分型实时PCR试剂盒(Liferiver Bio-Tech, CA，美国)进行HPV检测和基因分型。根据制造商的说明，Luminex珠基基因分型方法允许诊断15种高风险类型(16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73和82)和6种低风险类型(6,11,42,43,44和70)。根据Dunne等人提出的方案，将HPV基因型分为HR - HPV或LR - HPV。

统计分析

SPSS软件(版本22.0;使用SPSS, Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。单变量分析采用Fischer检验和非参数Mann-Whitney检验。P < 0.05为差异有统计学意义(表1)．

结果

HPV DNA状态

PCR检测HPV阳性3例(18.75%)2)．只有3例(18.75%)PCR结果与p16阳性吻合INK4a染色(表2)．5例(31.25%)，p16INK4a染色结果为阳性，PCR结果为阴性(表2)．综上所述，p16INK4a染色诊断HPV的敏感性和特异性不足。

3例HPV阳性标本中，HPV-16型(66.7%)阳性率最高，其次为HPV-18型(33.3%)。所有标本中均未发现低危型HPV DNA (HPV-6/11)。

p16表达INK4aEACSCC和Ki-67

完整的p16INK4a16例EACSCC中有8例(50%)表达缺失1)．其余EACSCC评分程度不同，p16模式也不同INK4a表达式(无花果。1和表1)．如表所示1，弥漫p16INK4aEACSCC中常见表达模式。16例EACSCC也分为中度分化(图2)。1)如下:g1(8例)、g2(8例)。值得一提的是，所有8个中分化(g2) EACSCC均显示p16INK4a积极性(表3.)．将良性(G1) EACSCC与中分化(G2) EACSCC进行比较，注意到所有被诊断为G2的病例均出现更频繁的p16INK4a阳性，G1例为p16INK4a负(表3.)．

表1 p16INK4aEACSCC的Ki-67评价参数
全尺寸表
图1
图1

p16INK4a和Ki-67在正常皮肤中的表达(一个p16INK4a；BKi-67)，高分化鳞状细胞癌(G1;C他走时污点;Dp16INK4a；EKi-67)和中分化鳞状细胞癌(G2;F他走时污点;Gp16INK4a，Hki - 67)

全尺寸图像
表2 p16比较INK4a， Ki-67结果，根据HPV感染情况进行最终诊断
全尺寸表
表3 EACSCC的临床病理及p16INK4a随组织学分级的变化
全尺寸表

16例EACSCC中有15例(93.7%)表达Ki-671)．hpv阳性标本的增殖指数更大，平均PI值为2.34，而hpv阴性标本的PI值为1.0(图2)。1和表2)．组间差异有统计学意义(p = 0.0383;p < 0.05)。然而，EACSCC中分化(G2)与良分化(G1)之间Ki-67表达评分无显著差异。此外，伴随弥散性，高Ki - 67指数牵涉到HR - HPV组。

讨论

为了研究HPV DNA的存在，我们研究了16例手术切除的外耳道原发性鳞状细胞癌。我们进行了一项双重调查:分子生物学研究(使用PCR诊断HPV DNA的存在)和免疫组织化学分析(研究p16的表达INK4a蛋白质)。此外，16例患者中有3例检测到hpv16和hpv18 DNA。我们的数据与Masterson等人进行的其他研究一致。[1］．虽然本研究工作中18.75%的高危HPV- dna检出率是少数，但高危HPV与外耳道鳞癌相关的临床意义可能是明显的。然而，潜在的限制可能是缺乏足够的样本量，因为它的稀缺性。

据报道，p16INK4a是HPV病情的不敏感特征，对HPV感染的估计意义较低[27］．这支持p16INK4a染色可能是一种不充分的HPV检测方法，因为我们报告了p16阳性病例的高失败率INK4a但实际上是HPV−。通过这种方法，假阳性HPV+病例的数量将增加50%。目前，紫外线和电离辐射构成了仅有的以证据为中心的TB SCC危险因素[28］．此外，先前的研究表明，紫外线B照射可以激活编码p16的CDKN2A(周期蛋白依赖激酶抑制剂2A)基因INK4a人角质形成细胞的蛋白质[29，30.，31，32］．另一方面，角质形成细胞中CDKN2A的激活似乎与头颈部区域的肿瘤去分化有关[33］．在我们的研究中，p16的激活INK4a在一半的EACSCCs中蛋白质含量超标。值得注意的是，p16INK4a可见过表达和肿瘤分化程度。这些事实表明p16INK4a应该是诱导肿瘤进展和去分化所必需的。

Ki - 67是一种核蛋白，随着细胞周期的进展与RNA转录相关[11］．本研究探讨了Ki - 67在EACSCC中的疗效，并比较了HR - HPV和HPV阴性组的结果。对数据的评估表明，HPV基因组的检测与Ki-67的免疫组织化学表达之间存在相当大的关系。因此，HPV在EAC鳞癌的发生和发展中可能是一个不可或缺的辅助因素。在鳞状癌中，HPV似乎增加了有丝分裂的直接变化以及细胞周期的增殖阶段，这可以通过Ki-67的表达来估计，从而引发更高的细胞增殖指数。因此，HPV可能增加EACSCC的增殖指数，通过Ki-67的表达表现出来。

综上所述，我们的数据显示高危hpv16和hpv18与EAC的SCC相关。p16INK4a免疫染色似乎不足以检测EACSCC中的HPV。然而，p16依赖的级联可能与EACSCC的肿瘤去分化有关。此外，我们发现HPV的存在与Ki-67表达之间存在令人印象深刻的联系。由于我们研究的患者数量有限，需要进行更大规模的研究来解决这个问题。

数据和材料的可用性

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

缩写

EACSCC:

外耳道鳞状细胞癌

人乳头状瘤病毒:

人类乳头状瘤病毒

聚合酶链反应:

聚合酶链反应

包含IHC:

免疫组织化学

HNSCC:

头颈部鳞状细胞癌

PBS:

磷酸盐缓冲盐水

HR-HPV:

高危人乳头瘤病毒

LR-HPV:

低风险人类乳头瘤病毒

TBSCC:

颞骨鳞癌

CDKN2A:

周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A

参考文献

  1. 佐藤K, Komune N, Hongo T，小池K, Niida A，内内R，野田T，小池R，松本N，山本H，等。外耳道鳞状细胞癌的遗传图谱。中华癌症杂志2020;111(8):3010-9。

    文章中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  2. Moody SA, Hirsch BE, Myers EN。外耳道鳞状细胞癌:分期系统的评估。中华医学杂志，2000;21(4):582-8。

    中科院PubMed谷歌学者

  3. Madsen AR, Gundgaard MG, Hoff CM, Maaremd C, Holmboe P, Knap M, Thomsen LL, Buchwald C, Hansen HS, Bretlau P，等。1992年至2001年丹麦外耳道和中耳的癌症。头颈科学杂志，2008;30(10):1332-8。

    文章谷歌学者

  4. Lovin BD, Gidley PW。颞骨鳞状细胞癌:一项最新综述。中华咽喉杂志，2019;4(6):684-92。

    文章谷歌学者

  5. Allanson BM, Low TH, Clark JR, Gupta R.外耳道和颞骨鳞状细胞癌:最新进展。头颈病理性。2018;12(3):407-18。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  6. Mehanna HM, Rattay T, Smith J, McConkey CC.口腔发育不良的治疗和随访:系统回顾和荟萃分析。头颈科学杂志，2009;31(12):1600-9。

    文章谷歌学者

  7. Keane FK, Chen YH, Neville BA, Tishler RB, Schoenfeld JD, Catalano PJ, Margalit DN。人乳头瘤病毒时代口咽部鳞状细胞癌患者肿瘤分期和淋巴结分期变化的预后意义中华癌症杂志，2015;29(3):344 - 344。

    谷歌学者

  8. Kolk A, Jubitz N, Mengele K, Mantwill K, Bissinger O, Schmitt M, Kremer M, Holm PS. y -box结合蛋白YB-1的表达可使头颈癌患者分层为长期和短期幸存者。中华肿瘤学杂志，2011;29(12):344 - 344。

    文章中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  9. Liang CH, Marsit CJ, McClean MD, Nelson HH, Christensen BC, Haddad RI, Clark JR, Wein RO, Grillone GA, Houseman EA，等。头颈部鳞状细胞癌中HPV的生物标志物。癌症杂志2012;72(19):5004-13。

    文章中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  10. 李春春，何宏宏，苏玉春，于春春，杨超。基于肿瘤特征的肿瘤分类改进提高了口腔和下咽癌手术患者的鉴别和预测准确率。医学。2015;94 (27):e1114。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  11. 林淑娟，李俊梅，赵毅，洪瑞。p16和Ki-67免疫染色在HPV高危人群鳞状上皮内病变检测中的应用。生态学报，2016;11(2):1447-52。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  12. 马林诺斯基K，沃尔夫C，埃尔金B，伯格D，贝克尔KF。利用蛋白质微阵列破译个性化医疗临床组织中的信号通路。中国生物医学工程学报。2010;26(2):366 - 366。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  13. 林根MW，肖文华，Schmitt A, Jiang B, Pickard R, Kreinbrink P, Perez-Ordonez B, Jordan RC, Gillison ML.口腔鳞状细胞癌高危人乳头瘤病毒的低病原学部分。口腔医学杂志，2013;49(1):1 - 8。

    文章PubMed谷歌学者

  14. Mirghani H, Amen F, Moreau F, St Guily JL。高危人乳头瘤病毒会导致口腔鳞状细胞癌吗?口腔医学杂志，2015;51(3):229-36。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  15. Marur S, D 'Souza G, Westra WH, Forastiere AA。hpv相关头颈癌:一种与病毒相关的癌症流行。《医学杂志》2010;11(8):781-9。

    文章PubMed公共医学中心谷歌学者

  16. Wentzensen N, Bergeron C, Cas F, Eschenbach D, Vinokurova S, Doeberitz MV。评估p16(INK4a)染色宫颈鳞状细胞液基细胞学样本的核评分。中国生物医学杂志，2005;29(6):369 - 369。

    文章谷歌学者

  17. Reimers N, Kasper HU, Weissenborn SJ, Stutzer H, Preuss SF, Hoffmann TK, Speel EJM, Dienes HP, Pfister HJ, Guntinas-Lichius O，等。联合分析HPV-DNA、p16和EGFR表达预测口咽癌预后中华癌症杂志，2007;20(8):1731-8。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  18. Lewis JS, Thorstad WL, Chernock RD, Haughey BH, Yip JH, Zhang Q, El-Mofty SK. p16阳性口咽鳞癌:与肿瘤HPV状态无关的预后良好的实体。中华外科杂志，2010;34(8):1088-96。

    文章PubMed谷歌学者

  19. Begum S, Gillison ML, Ansari-Lari MA, Shah K, Westra WH。颈部淋巴结中人乳头瘤病毒检测:定位肿瘤起源的高效策略。临床癌症杂志，2003;9(17):6469-75。

    中科院PubMed谷歌学者

  20. Hoffmann M, Tribius S, Quabius ES, Henry H, Pfannenschmidt S, Burkhardt C, Gorogh T, Halec G, Hoffmann AS, Kahn T，等。头颈癌中HPV DNA、E6*I-mRNA表达和p16(INK4A)免疫组化:p16(INK4A)作为替代标记物的有效性如何?中华癌症杂志2012;323(1):88-96。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  21. 派瑞科，艾瑞克森，潘伟德，孔志强。p16(INK4A)免疫组化染色可能有助于区分鳃裂囊肿与起源于口咽的囊性鳞状细胞癌。中国生物医学杂志，2009;29(2):344 - 344。

    文章中科院谷歌学者

  22. 基-67蛋白:来自已知和未知。中国生物医学工程学报，2000;29(3):344 - 344。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  23. Ikenberg H, Bergeron C, Schmidt D, Griesser H, Alameda F, Angeloni C, Bogers J, Dachez R, Denton K, Hariri J，等。p16/Ki-67双染色细胞学筛查宫颈癌前体:PALMS研究结果中华肿瘤学杂志，2013;30(4):457 - 457。

    文章中科院谷歌学者

  24. 李国强，李国强，李国强。肿瘤细胞衰老与衰老的关系。细胞。2007;130(2):223 - 33所示。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  25. McLaughlin-Drubin ME, Crum CP, Mungera K.人乳头瘤病毒E7癌蛋白诱导KDM6A和KDM6B组蛋白去甲基化酶表达并引起表观遗传重编程。美国国家科学研究院。2011年,108(5):2130 - 5。

    文章中科院PubMed公共医学中心谷歌学者

  26. Reuschenbach M, Seiz M, Doeberitz CV, Vinokurova S, Duwe A, Ridder R, Sartor H, Kommoss F, Schmidt D, Doeberitz MV。宫颈锥活检对上皮细胞中p16INK4a和Ki-67共表达的评价。中华癌症杂志，2012;30(2):388-94。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  27. Walline HM, Komarck C, McHugh JB, Byrd SA, Spector ME, Hauff SJ, Graham MP, Bellile E, Moyer JS, Prince ME，等。高危人乳头瘤病毒检测口咽、鼻咽、口腔癌多种方法的比较。中国耳鼻咽喉杂志，2013;139(12):1320-7。

    谷歌学者

  28. Ungar OJ, Santos F, Nadol JB, Horowitz G, Fliss DM, Faquin WC, Handzel O.外耳道鳞状细胞癌侵袭型的组织病理学研究。喉镜。2021;131 (2):E590-7。

    文章PubMed谷歌学者

  29. Abu Juba B, Sovrea A, Crisan D, Melincovici C, Coneac A, Badea M, Crisan M.光诱导性皮肤癌的凋亡标志物。中国生物医学工程学报。2013;29(3):344 - 344。

    中科院谷歌学者

  30. Chazal M, Marionnet C, Michel L, Mollier K, Dazard JE, Della Valle V, Larsen CJ, Gras MP, Basset-Seguin N. P16(INK4A)参与人角质形成细胞对UVB照射的即时反应和适应性反应。致癌基因。2002;21(17):2652 - 61。

    文章中科院PubMed谷歌学者

  31. 霍奇斯A，斯莫勒BR。皮肤光化性角化病和鳞状细胞癌中p16表达的免疫组化比较。现代病理学。2002;15(11):1121-5。

    文章谷歌学者

  32. Kaabipour E, Haupt HM, Stern EB, Kanetsky PA, Podolski VF, Martin AM。P16在皮肤角质和鳞状细胞癌中的表达:一项免疫组织化学研究。中华医学会病理学杂志，2006;30(1):69-73。

    文章PubMed谷歌学者

  33. Ciortea CD, Jung I, Gurzu S, Kovecsi A, Turdean SG, Bara T.皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌血管生成与其他免疫组织化学标记物的相关性中华胚胎科学杂志。2015;36(2):366 - 366。

    谷歌学者

下载参考

确认

不适用。

资金

本研究由上海市卫生局科学计划项目(No. 20174Y0062)资助。

作者信息

作者指出

  1. 潘伟和张晨对这项工作做出了同样的贡献

作者及隶属关系

  1. 上海市汾阳路83号复旦大学眼科附属耳鼻喉科耳鼻喉科，200031

    潘伟，张晨，陈敏，闵世尧，池章才

  2. 国家卫生健康委听力医学重点实验室，复旦大学，上海，200031

    潘伟，陈敏，闵世尧，池章才

  3. 上海市汾阳路83号，复旦大学附属眼科耳鼻喉科，200031

    梁徐

作者
  1. 魏锅
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  2. 陈张
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  3. 分钟陈
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  4. 石药敏
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  5. 梁徐
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

  6. Zhangcai气
    查看作者出版物

    您也可以在PubMed谷歌学者

贡献

XL和CZ设计了这项研究。ZC和PW进行实验，分析/解释数据，并撰写手稿。MS和CM进行统计分析。CZ检查英文并起草稿件。XL和LS对所有样本进行组织病理学评估。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到梁徐或Zhangcai气．

道德声明

伦理批准并同意参与

获得所有参与者的知情同意。人体研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，并得到复旦大学眼科和耳鼻喉科医院研究伦理委员会的批准。患者签署了参与并发表的同意书。

发表同意书

所有病例报告的展示必须获得出版许可。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

权利和权限

开放获取本文遵循知识共享署名4.0国际许可协议，允许以任何媒介或格式使用、分享、改编、分发和复制，只要您对原作者和来源给予适当的署名，提供知识共享许可协议的链接，并注明是否有更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可协议中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料未包含在文章的创作共用许可协议中，并且您的预期使用不被法定法规所允许或超出了允许的使用范围，您将需要直接获得版权所有者的许可。如欲查看本牌照的副本，请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献弃权书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本条所提供的资料，除非在资料的信用额度中另有说明。

转载及权限

关于本文

通过CrossMark验证货币和真实性

引用本文

潘伟，张超，陈明，陈伟。et al。外耳道鳞癌中Ki-67和P16的表达与HPV相关。耳鼻咽喉头颈外科51， 40(2022)。https://doi.org/10.1186/s40463-022-00592-8

下载引用

  • 收到了：

  • 接受：

  • 发表：

  • DOI：https://doi.org/10.1186/s40463-022-00592-8

关键字

  • 外耳道鳞状细胞癌
  • ki - 67
  • 人乳头状瘤病毒
  • p16INK4a

耳鼻咽喉头颈外科杂志开云体育国际

ISSN: 1916 - 0216

联系我们

Baidu
map